根除HP治疗可以潜在预防胃癌。但对于已经罹患胃癌的患者，抗HP治疗是否能降低异时性胃癌的发病风险呢？近期，《NEJM》杂志报道了一项来自韩国的随机对照临床研究，在确诊了早期胃癌和/或胃腺瘤的患者中，评估抗HP治疗能否降低异时性胃癌的发病风险。
背景
基于观察性研究的数据，年WHO将幽门螺杆菌（HP）归为胃癌的I类致癌物。年，来自蒙古沙鼠的研究显示，抗HP治疗可以预防胃癌。然而，目前关于根除HP对降低胃癌风险的的证据级别仍然较低，因此，目前并不推荐对没有症状的HP阳性患者进行筛查和治疗，可能是因为目前尚缺乏大样本量的研究以及目前研究的随访时间较短。
在韩国，因为全民筛查项目的开展，使得胃癌的早期诊断成为可能，并降低了胃癌的病死率。对于尚未发生淋巴结转移的胃癌可以采用胃镜下切除。但因为胃镜下切除使得胃得以保留，患者可能再次罹患异时性胃癌，年度发病率约为3%。在一项非随机的研究中，Uemuraetal.等报道抗HP治疗可以降低早期胃癌接受内镜下切除后，异时性胃癌的发生率。然而，后续两大开放性的研究却报道了不一致的研究结果。尽管荟萃分析和回顾性研究的结果均提示抗HP治疗可以降低异时性胃癌的发生率，但长期观察性的研究仍然显示，即使根除了HP，异时性胃癌的发病率仍然很高。
胃癌患者的胃黏膜通常伴有高级别的癌前病变，包括腺体萎缩，肠上皮化生。“转折点（Pointofnoreturn）”的观点提示，如果已经发生了高级别的癌前病变，根除HP后会引发新的胃癌。然而，对没有癌前病变的健康人群和有组织学改变的老年患者中抗或不抗HP治疗，疗效数据不报道一致。本研究旨在评估对于已经罹患早期胃癌的患者，进行抗HP治疗能否预防异时性胃癌和降低胃黏膜组织学改变。
方法
这是一项来自韩国的单中心，双盲，随机，安慰剂对照的研究。入组年龄为18-75岁，组织学确诊的早期胃癌或高级别胃腺瘤，计划进行内镜下切除。患者目前合并HP感染，内镜下发现黏膜肿瘤没有溃疡，CT检查确认未合并淋巴结转移或远处转移。排除标准包括：复发性胃癌，既往接受过根治性抗HP治疗，组织学类型为低分化管状腺癌或印戒细胞癌，接受抗生素治疗有严重副作用病史，内镜下切除后还需要进行外科切除，5年内有合并其他部位肿瘤病史。
患者在进行内镜下切除之前，随机1:1分配至接受抗HP治疗组或安慰剂组。分层因素为基线时胃窦处胃黏膜萎缩分级。随机后患者接受胃镜下切除，并在切除后1周开，始研究药物治疗。治疗组接受阿莫西林（mg），克拉霉素（mg）和质子泵抑制剂（10mg），bid，连用7天；安慰剂组接受雷贝拉唑（10mg）和安慰剂药片治疗。两组均接受持续4周的质子泵抑制剂治疗，以促进伤口愈合。分别在随机后3个月，6个月，1年，然后每6个月或12个月进行一次内镜评估直至最后1例入组患者随访满3年。分别将基线，随机后3个月和36个月的内镜活检的胃窦部，胃大弯和胃小弯处标本将进行组织学评估（腺体萎缩和肠上皮化生）。根据悉尼胃炎分类系统的修订标准，腺体萎缩和肠上皮化生分为：无，轻度，中度和重度（分别为0，1，2，3分）。
研究有两个主要终点：1.异时性胃癌发生率，定义为在随访1年或以后，内镜下发现胃癌；2.3年随访时，胃小弯处腺体萎缩较基线的改善程度。次要终点包括异时性腺瘤的发生率和总生存（定义为开始研究药物治疗至任意原因的患者死亡）。
结果
年8月至年3月，共例患者进行筛查，其中例患者参与随机，排除了74例未符合研究方案的人群后（60例进行了手术，9例未接受研究药物治疗，5例未符合其他入组标准），最终例患者纳入改良ITT人群分析（治疗组和安慰剂组分别为例和例）。两组患者的基线特征均衡。本研究纳入例在随访3年时进行了内镜活检和组织学分析的患者。研究的中位随访时间为5.9年（IQR：4.0-8.2年，最长随访12.9年）。
在中位随访5.9年后，治疗组患者出现异时性胃癌的患者共14例（7.2%，14/），安慰剂组位27例（13.4%，27/），抗HP治疗可以显著降低一半的异时性胃癌发生风险（HR=0.50，95%CI：0.26-0.94；P=0.03），见下图。
图1.治疗组和安慰剂组异时性胃癌的发病风险对比
因为第一个主要研究终点达到，研究者接下来在例3年随访时进行了内镜下活检的患者中分析了第二个主要研究终点。结果显示，治疗组患者胃小弯处腺体萎缩改善（定义为较基线缓解1级或以上）的患者比例显著更高，治疗组和安慰剂组分别为48.4%vs15.0%，P0.。相比于安慰剂组，治疗组改善的机会为5.3倍（OR=5.3；95%CI：3.08-9.13）。此外，治疗组患者胃小弯处肠上皮化生改善率也显著更高，分别为36.6%vs18.3%；P0.。然而，在胃窦部，治疗组和安慰剂组腺体萎缩和肠上皮化生的改善程度无显著差异。
次要研究终点分析：在随访过程中，治疗组和安慰剂组发生胃腺瘤的患者分别为16例和17例，因此抗HP治疗并不能降低异时性胃腺瘤的发生率。因任意原因死亡的患者，治疗组和对照组分别胃11例和6例，两组无统计学差异（HR=1.95；95%CI：0.72-5.27；P=0.19）。治疗组中，1例患者死于胃癌，6例患者死于其他器官肿瘤，4例患者死于非肿瘤。安慰剂组中，1例患者死于胃癌，1例患者死于结肠癌，4例患者死于非肿瘤。
根据HP根除状态进行分析：在接受了研究药物治疗后3个月，例患者成功根除了HP：其中治疗组例（80.4%，/），安慰剂组11例（5.4%，11/）。其余例患者持续有HP感染。在中位随访5.9年，41例出现异时性胃癌的患者中，32例出现在有持续HP感染的例患者中（14.0%），9例出现在例HP根除的患者中（5.9%）。HP根除可以降低68%的异时性胃癌发生率（HR=0.32；95%CI：0.15-0.66；P=0.），见下图2.
图2.HP根除状态与异时性胃癌发生率的关系
安全性分析：例接受随机且至少接受过1次研究药物治疗的患者纳入安全性分析人群。轻度药物相关的不良事件，包括味觉改变，腹泻，眩晕等，治疗组较对照组更常见，发生率分别为42.0%vs10.2%，P0.，两组均未报道严重副作用。
结论和讨论
这一前瞻性研究显示，接受抗HP治疗相比于安慰剂，可以降低50%的异时性胃癌发生率；此外，3年随访发现，抗HP治疗还能改善胃小弯处的黏膜萎缩和肠上皮化生。然而，抗HP治疗并不影响胃腺瘤的发生率和患者的总生存。根除HP治疗可以潜在预防胃癌的发生，然而关于这一“筛查治疗”策略在临床实践中的应用一直存在争议，主要的考量点在于——有效性，如何合理选择适合人群，获益花费考量等。基于这一研究结果，预防1例胃癌需要治疗例患者，这一策略在胃癌高发的地区是划算的，但对于胃癌发病率较低或中等风险地区，预防1例胃癌需要治疗更多的患者。但进行模型研究时还需要考虑到这一策略的花费以及其他的临床获益，如预防胃溃疡和胃淋巴瘤，因此在胃癌发病率较低或中等地区，也可以考虑采用抗HP治疗这一筛查治疗策略。
参考文献HelicobacterpyloriTherapyforthePreventionofMetachronousGastricCancer.NEnglJMed;:-95.
责任编辑：肿瘤资讯-宋小编28个肿瘤相关临床试验招募患者
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