国内有三分之一的药厂将被这轮改革大潮冲掉。以仿制药起家的中国制药工业，需要通过新药研发的突破，在让国人吃上新药的同时，实现自身的升级。
日本就没有这样的担心。该国目前的监管抽查采用检测药品的多条溶出曲线方法。中国由于没有国家发布的溶出曲线，将来CFDA在监管中，如何判定市场上的仿制药质量能始终如一呢？应该警惕一致性评价演变成“一次性评价”。
本文转载自年12月4日出版的《财经》杂志
国内有三分之一的药厂将被这轮改革大潮冲掉。以仿制药起家的中国制药工业，需要通过新药研发的突破，在让国人吃上新药的同时，实现自身的升级。
多年之后回望，年10月8日应是中国药的一个新起点。
这一天，被医药行业视为新中国成立以来最重大的医药政策，甚至全球医药产业也为之震动的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（下称《意见》）发布。
从业40年的清华大学法学院卫生法研究中心研究员卓永清，最近碰到很多国外同行来询问：中国医药界正在发生什么事？
当下的中国人，已经可以和发达国家的公众同步享受绝大多数的新产品。但，新药是一个例外。
国家食品药品监督管理总局（CFDA）统计，在年至年期间，发达国家有种创新药上市，只有多种在中国上市。“在这一点上，我们远远比不上欧、美、日等发达国家，甚至比不上非洲一些国家。”国家新药审评委员会专家朱迅在一个高峰论坛上说。
国内新药自主研发匮乏，据药渡数据索引，自年到年，CFDA共批准上市一类化学药13个、生物药16个。不但数量有限，而且这些创新药的国际化程度很低，基本没有在国外上市。
而患者能购买到的国外新药，往往也是欧美用了六七年之后的。这段滞后的时间，对于一些重症患者来说，就是生与死的距离。或者为了追寻生的希望，或者为了更好的生存质量，一批有经济实力的中国患者渴望第一时间使用全球最先进的治疗手段和药物。
此次新政出台，食药监总局副局长吴浈的解读是，“标题已经写明白了，就是鼓励创新。”要解决公众用药的问题，让公众能用得上新药，用得上好药，让医生在给患者治病的过程当中能够有更多的选择。
卓永清认为，《意见》的规格之高，已将医药审评审批制度改革上升为一项政治任务，肯定会给国内医药界带来巨大变化。
国外新药在中国上市迟滞，主要源于中国药审制度上设计。一个国外新药要进入，需要重新在中国做临床试验，且要先经过食药监总局的临床试验审批，等待审批的时间就长达一到两年，而主要药物研发国家的通行做法是一个月。
僵化的审评流程，同样让国内的制药企业很受伤，严重影响企业的研发效率和进度。临床试验的结果是药品价值的唯一试金石，早一天开始临床试验，就可能早一天让患者用上新药，也早一天为企业带来回报，这对于初创企业尤为关键。国内漫长的审批时间，迫使一些创新企业将早期临床试验放到澳大利亚、韩国等国家进行。
积重难返，唯有改革一途。年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（下称“44号文件”），按下改革快进键，此后，一系列新政新规让整个制药行业为之激荡。
创新发动机已然运转，在这场针对化学药、生物药，旨在优胜劣汰、让药品回归本源的锻造中，跑高速之前，还需更多的磨合，大量药企和药品将在这个过程中被颠簸掉。
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缜密的“组合拳”
新政启动造成的行业震荡已然显现。
两年前，CFDA发起药物临床试验数据自查核查。这场被业内称为“7·22惨案”的风暴，在国内临床数据的真实性上撕开一道大口子。
核查涉及个已申报生产或进口的待审药品注册申请，截至年6月底，申请人主动撤回个待审药品；在其余已核查的个药品注册申请中，发现38例临床试验涉嫌数据造假。
（这轮加紧的药政改革，依旧是由政府监管部门主导之下开展，对药企将是一场洗牌，淘汰一批落后品种，促使一些落后企业退出市场。图/视觉中国）
同在年，还出台“44号文件”，刷新了“新药”的概念，将新药由原来的“未曾在中国境内上市销售的药品（业内俗称‘全球新’）”，调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。一字之差，大大提高了未来中国新药的含金量。
以至到年，出现一个转折。总体药品的注册申请、申报和批准数量大幅下降，但新药注册的申请数量逆势增长。“千人计划”专家、药渡经纬创始人李靖在一个医药论坛上分析，年，CFDA药品审评中心共承办新的药品注册申请个，较上年下降54％，且审批临床多，上市产品少。而新药研发动力并未受到影响，新药注册申请数量继续增长。
紧接着，年启动上市许可人制度试点，鼓励研究机构和人员开展药物研发；在优化审评机制方面，CFDA发布新的优先审评审批的药品类别，鼓励和加快创新药以及有重大临床价值的药物研发。
同时，CFDA还发布多个“征求意见稿”，意图简化境外创新药物在国内上市的审批流程，降低国外新药进入中国的政策门槛；实现中国新药的研发和上市与全球同步。
一批“全球新”药获准进入临床，一批创新药和临床急需的药品获准上市后，年6月初，CFDA正式加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）。该组织旨在协调不同国家间药品质量、安全性和有效性的技术规范，推动药品注册要求的一致性和科学性。
在朱迅看来，这对中国医药行业的意义，不亚于中国当初加入世贸组织的意义。加入ICH背后，正是中国药品审评审批质量标准逐步与国际接轨。
CFDA的“组合拳”逻辑缜密，一步步把前面的“雷”扫掉，为新药研发和仿制药升级清出安全通道。10月8日《意见》一出，直接提出创新先行。
本轮审评审批制度改革，有两大主线，除了创新药要新，另一条就是仿制药要同。所谓“同”，就是要求国产仿制药通过一致性评价，在质量和药效上达到与原研药一致的水平。
对那些没有创新能力、主要生产仿制药的中小药企来说，凛冬已至。中国是医药企业数量最多的国家，据年统计，国内有多家药企，基本扎堆在生产原料药和仿制药。中国还没有一家真正的国际型大药企。
这轮加紧的药政改革，依旧是由政府监管部门主导之下开展，对药企将是一场洗牌，淘汰一批落后品种，促使一些落后企业退出市场。
“刚开始的时候推进比较慢、多数企业也不配合，以为又是一阵风。新任药监局局长上任之后，这阵风持续地刮，企业才看到要动真格的了。”一位药企负责人对《财经》记者分析。
被深度卷入的药企，并没有多少话语权和抗拒的资本，只能顺势而为。“一来，目前的大环境下，那些传统的做法不好施展；二来风险太大，弄不好，就会惹祸上身，毕竟都是做仿制药出身，控制不好再找历史旧账，自己早晚倒霉。”上述药企负责人称。
由于技术实力和资金投入都不够，很多药企根本无力证明自己生产的仿制药与原研药具有一致性。因此，即便是国内的大型药企，也会受影响，“只是程度不一样，但终归实力摆在那——吹断了几只胳膊，还有大腿在。而竞争的中小企业对手死了一部分，事实上是增加了大企业的份额。”上述药企负责人分析。
官方的数据透露了这一趋势。CFDA公布的《年度食品药品监管统计年报》显示，截至年11月底，全国共有原料药和制剂生产企业家。这比年减少了家。
尽管官方解释称，减少的原因是一些企业未通过GMP认证，暂缓换证。但在监管趋严的形势下，换证本身就是一道可以垒高的门槛，制药业淘汰落后产能的趋势已经明朗。
从整个行业的发展看，国内制药行业的集中度一定要提升,但“实现途径不能是强制行政命令关门，本轮改革是通过监管机构提高标准，运用市场逻辑来实现优胜劣汰”。苏州偶领生物医药有限公司总经理谢雨礼对《财经》记者分析。
至年，艾美仕市场研究公司的数据显示，国内制药企业和集团中，前家贡献了60％以上的市场份额，预计未来的市场集中度还会攀升。排名前20位的企业中，外资企业和本土企业各占半壁江山。
有业内保守估计，国内约三分之一的药企会被改革大潮冲掉。从汽车、手机、电脑等行业的规律看，与市场集中度提高结伴而来的，是产业快速增长、价格明显下降和创新驱动的产业升级。
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扒住历史性“机会窗”
北京一家生物制药公司的总裁云鹏（化名）是这场改革的受益者。公司的第一个新药排了16个月的队，才被批准进入临床；改革后，第二个新药的临床申请缩短为7个月，就批准了。
进口新药的审批也在提速。肺癌靶向药物泰瑞莎，仅7个月就获批在中国上市，距离其在美国获批只晚15个月，刷新进口药上市速度的纪录。
（图/视觉中国）
卓永清将本轮制度改革比喻为对美国FDA的“临摹”，同时，CFDA跟欧盟和日本的医药管理机构都有很多的接触，“要学就跟最好的老师学”。
中国的医药创新排名很不理想。由四家医药行业协会在年发布的《构建可持续发展的中国医药创新生态系统》（下称《医药创新报告》）显示，美国创新贡献占全球一半左右，稳居老大地位；第二梯队是日、英、德等，创新贡献约在5％－10％；中国被归为第三梯队，创新贡献约为4％。
绝大多数中国药企都选择商业风险较小的仿制药，最终使得中国这个全球第二大医药消费市场，在12万个化学药批准文号中，95％以上为仿制药。
朱迅称，国产仿制药是“山寨药”，在药效上缺乏与原研药的客观对比，甚至有些是安全却无效的。
创新药通过专利带来市场溢价和实现高利润，而仿制药的市场策略截然不同，追求的是市场的广度，薄利多销。中国在几乎所有生产制造领域都是由此上道的。
“作为一个制药大国，中国只走仿制药这条路肯定是行不通的。”卓永清对《财经》记者分析。
五年前,云鹏在一大型民营医药集团任分公司副总时，就预感到国内仿制药的商业道路会越走越窄。他开始寻找投资人，往创新药转型。凭借在制药圈积累的人脉和信誉，很快找到投资，创办了一家专注于肿瘤创新药研发的企业。
的确如他所预测，仿制药行业越来越不好干。跨国药企年第二季度的财报显示，全球最大的仿制药厂梯瓦发生超过亿元的亏损。
形成鲜明对比的是，强生、吉利德、辉瑞等具有强大新药研发能力的药企净利润均超亿元。
当下国内从事创新药研发的企业或者团队，无论大小，在融资中具有很强的议价能力。云鹏说，创新一方是“你爱接不接，总有接的”的态度。五年前，完全是另一番光景，投资人“不见兔子不撒鹰”。因为投资人心里没底，研发一个新药投入数亿美元、数年时间，换来的却是一个未知数。
谢雨礼也在年创办了一家生物医药企业。他称，创业在一定程度上是受到药政改革的推动，新政有利于创新和生物制药公司的成长。
“现在初创公司越来越多，一个小团队就能拉风投做项目。”谢雨礼对《财经》记者分析，在江浙已经有三四百家这样灵活机动的创新公司。当然，创新风险大，但他相信概率，“池子大了，一定会有影响力的新药出来”。
《医药创新报告》指出，如果在今后十年依然以仿制药生产为主，不能建立起医药创新产业链，中国医药产业的发展将后劲不足，直至丧失历史性的“机会窗”。
让人稍微松口气的是，无论从政策，还是供给端和需求端看，目前中国具备了新药爆发的基础条件。
创新药是制药产业升级的必由之路，中国政府从未放弃赶上去的雄心。当同为发展中国家的印度，在医药知识产权上挑战美国和欧洲制药商，促成了本国仿制药产业的起飞时，中国并未效仿，而是对知识产权制度表现出适度的尊重和维护。这样做的好处是，当中国的制药企业开始自主研发创新药时，它们将成为专利制度的受益者。
新药的供给端包括投资和研发能力两大要素。早在8年，中国政府开始在创新药研发方面投入巨资，推动新药重大专项，截至“十二五”末，中央财政投入达亿元，很多地方及民间资金跟进很快。
资本市场蠢蠢欲动。自年起，百济神州、和记黄埔在美国纳斯达克上市；再鼎、信达、华领、基石等众多新创生物医药公司获得巨额投资，如信达生物和基石药业在年分别获得2.6亿美元和1.5亿美元投资。
尽管在金额上跟同期TMT领域的融资案例相比，是小巫见大巫，但在制药业，已然激起巨大的涟漪。
清科研究中心的数据显示，年参与医药行业投资的股权投资机构数量有家，比年的家翻了一番还多；股权投资市场的医药行业投资金额也由年的52.63亿元，增长到年的.26亿元，年复合增长率为28.07％。
政策和资本的磁石，使在美国一流大学攻读生物医学的中国留学生，从年开始大规模、频繁地回流。中国与全球化智库在年的调查数据显示，海归人员在新生物工程和新医药领域的创业最为活跃，占留学回国人员创业的22％，比排第二位的新一代信息技术领域高出7％。
不过，这些海归人才通常只是新药研发中某一环节的专家，欠缺端到端完整创新药研发的成功经验，由于中国创新药研发历史较短，国内制药界尚缺乏具有药物研发成功纪录的领军人才，这在一定程度上，会使企业的原创能力打折扣。
中国医药市场的需求端无需多虑，增长空间巨大。来自艾美仕市场研究公司的数据显示，年中国医疗支出占GDP的比重为5.5％，同年美国和日本的这一数据分别为17.1％和10.2％。
中国医疗支出与发达国家的悬殊比重，分摊到每个人的头上则更加悬殊。年，每个中国人的医疗卫生费用为元，仅为美国人均卫生费用的二十分之一。一位基金合伙人对《财经》记者分析，中国城市人口在饮食、娱乐、游戏乃至高端消费领域，人均消费能力跟欧美人差不多，但药品消费存在一个很大的缺口。
有钱、有人、有市场，这给中国新药崛起创造了机会。医疗健康投资基金本草资本合伙人刘千叶告诉《财经》记者，未来20年，中国将出现全球生物医药界的“阿里”和“腾讯”，涌现出千亿市值规模的行业领袖。
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改革下一步
雷厉风行，是业内人士对本次药审改革的普遍评价。连推新政，CFDA效率高，执行力强，一气呵成。不过，由于创新药对审评机构的水平要求更高，且往往无先例可循，需要评审人员具有较高的科研素质，能够从科学角度来评判风险。这成为当下CFDA的短板。
CFDA药品审评中心长期人手不足。积压在药品审评中心的待审申请，至年已多达20件，至今，才基本消除这些多年积压的注册申请。
药审新政后，加急招聘了近1千人，缓解审评压力。但药品审评是高度专业化的工作，培养这类人才需要一个过程和一定的时间。
（医院的医生，每周花在研究、会议等活动上的时间不足4％，临床研究的比例则更低。图/视觉中国）
一位经历过药品申报工作的业内人士告诉《财经》记者，“现在（药监局）招的大部分是刚毕业的学生，很多都没做过药。”他就曾遇到过“非常可笑”的回复意见，可以推测出审评员根本就没看懂材料。
为补短板，CFDA从美国FDA引进首席科学家，依靠外部专家第三方的意见，来弥补专业的不足，但助力毕竟有限。
改革中，还涉及临床研究、监管审批和支付环节，这都是当前医药创新生态系统最大的瓶颈，如果这些要素得不到显著改善，医药行业将有可能失去当前来之不易的好势头。
临床研究首当其冲，是创新药研发过程中无法替代的一步，也是投入时间和资金最多的阶段。在审评审批提速之后，临床研究的机制和能力问题愈发突出，制约着在研新药的临床价值和上市速度。
与发达国家相比，中国是为数不多实行机构认证和试验审批的国家，临床试验准入标准过于严苛，审批周期较长。吴浈坦承，在国内能够做药物临床试验的机构通过认定的只有多家，特别是能够承担I期临床试验的机构仅有多家，某种程度上已成为医药创新的瓶颈。
这些具备资格的机医院，日常医疗任务繁重，医疗资源十分紧张，加医院整体收入中不到1％，比例极低，因此药物临医院领导和医生的足够重视。
麦肯锡研究报告指出，医院的医生，每周花在研究、会议等活动上的时间不足4％，临床研究的比例则更低。
一大批有意愿和资源进行医院，则被严苛的标准卡在认证门外。
改革下一步，将推进多项涉及临床试验管理的举措。比如，临床试验机构由资格认定制改为备案制，提升临床试验能力；临床试验的审批，也由过去的“点头制”，改为“摇头制”，原来是经审评机构批准后，临床试验才能开始，现在改为临床试验的申请受理以后一定期限内，如果审评机构没有给出不同的意见，就视为同意，申请人可以开展临床试验。
而且，在一定条件下，可以接受境外多中心临床试验的数据，这为国内外临床数据的互认打开了方便之门，将进一步缩短新药的审批时间。
不过，放开临床试验机构的准入，也难以一蹴而就地解决临床资源紧张的问题。
由于长期以来，新药研发不多，国内临床试验方面的人才、医院主持临床研究的项目组长都不够，同时也缺乏经验，药企不敢将创新药的临医院去做，医院，这一矛盾，凸显了国内临床试验环节硬件软件都跟不上的窘境。
在审批提速后，后面的关卡还有支付和采购机制问题。这非CFDA一家所能撬动。
整个医改是一盘棋，涉及到卫生计生委、人社部、药监局等多个部门。而且，患者、药企、医院、监管机构、支付方，各有各的利益诉求。比如，患者希望吃上价廉质优的药品，但是太便宜，药企的盈利空间少，就没有资金和动力去投入创新研发；国家鼓励创新，加快审评可以实现，但是创新是要靠市场回报来支撑的。
得益于健全的支付体系，那些成功的创新药在欧美市场的回报很丰厚，部分新药在上市后五年，年销售额即可达到60亿－亿元人民币。相比之下，中国新药研发的投资回报远远低于国际水平。
由于多为跟踪创新，且临床试验和人工成本相对低廉，在中国研发单个药物的平均成本相对欧美较低；但是，新药在中国上市后五年的平均年销售额仅为0.5亿－1.5亿元人民币，新药研发经济回报甚至为负。
《医药创新报告》认为，主要是因为新药上市后的可及性差，缺少报销机制，且集中采购环节市场准入缓慢。
在创新药领先的国家，无论是商业保险占大头的美国，还是政府公共资金为主的德国和日本等，都能报销创新药，且报销资质和上市批准基本同步，最长不超过半年。
中国六成以上医药费用由医保支出，医保目录采用定期更新的方式，使创新药的集中采购进度缓慢，进一步拉长了创新药惠及患者的时间，以及创新药企业获得经济回报的周期。
此外，本应作为重要的补充资金来源的商业健康险体系覆盖率仍然很低，至今仍未成为创新药支付重要的补充资金来源。
预计今后五年，中国将有一批创新药获批上市，若不能及时获得合理的经济回报，会严重打击企业对研发持续投入的积极性。
年，新一轮的国家医保药品目录调整展现出令人乐观的方向。人社部社会保险事业管理中心对45个独家专利药品组织谈判。最终有36个药品实现医保支付标准的降价，降幅最高达70％以上，平均降幅44％。所涉及药品多为治疗肿瘤、心血管等重大疾病的临床价值高、价格昂贵、专利创新品种。
这次国家医保谈判，以病人为中心，以临床为基准，明确了“补缺、选优、支持创新、鼓励竞争”的医保用药需求导向，重点考虑重大疾病治疗用药、短缺药、儿童用药，优先考虑创新药品，扩大竞争性品种。
人社部医保司司长陈金甫向《财经》记者披露，36个药品的准入，预测医保年增支出至少50亿元以上，但如果未经谈判而直接纳入，支出将翻倍。
人社部方面在谈判中砍价特别狠，超出企业的预期。《经济观察报》报道称，一些企业人士，满头大汗地扶着墙出来。
当临床研究、监管审批和支付环节的绊脚石一一搬开之后，就看医药产业的创新发动机自身功率了。
国人早日吃上新药，障碍不少，但值得期待。
延伸阅读
药效攸关国民生命健康，药改先给国产仿制药弊端“开刀”仿制药企业处于药改的暴风眼中。风暴过后，如果预期目标达成，这一行业将实现重建和升级，更深远的意义在于，国人可以吃上与原研药等效的仿制药。
本文转载自年12月4日出版的《财经》杂志
（制剂工艺是仿制药的核心技术，业内有“原料药不是药，只有制剂才是药”的说法。中国仿制药的最大短板，正是出现在制剂工艺上。图/视觉中国）
年底是仿制药的一个大限。
“现在一场生物等效性试验（BE试验）涨到七八百万，而且不保成功。”一位制药业资深人士告诉《财经》记者。仅在两年前，这种试验的起步价也就三四十万元，且几乎是％通过。
这是中国药审改革对仿制药弊端“开刀”带来的副反应。自年发起的一致性评价，是本轮药审改革的重中之重，意在消除国产仿制药与原研药之间的药效鸿沟。
绝大多数中国人家中的药箱里，除了中药外，主要就是仿制药。据艾美仕市场调研咨询（上海）有限公司数据显示，年，中国仿制药金额占总体医药市场的比例达90％。
仿制药的药效，攸关全体国民的生命健康。可现实是，市场中存在大量低效、甚至无效的国产仿制药，以致很多医生在面对重症患者时，推荐使用进口药。
疗效差异主要体现在口服药片和胶囊，即口服固体制剂上，它们占药品市场的大头，因而本轮改革由此下刀。
7年10月1日以前批准上市的仿制药，是存在药效差距的重灾区，因此，符合这一时间节点的仿制药口服固体制剂，被要求在大限之前完成一致性评价。
BE试验是验证仿制药是否与原研药等效的重要证据。
由于或早或晚，全部仿制药都要过一致性评价的关口，纷至沓来的订单造成BE试验机构紧缺，从而引发坐地起价，从几十万直冲到几百万元。
未能完成一致性评价的仿制口服固体制剂，会被注销其药品批准文号，逐出药品市场。对其他已批准上市的药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。
仿制药企业处于暴风眼中。年，仿制药一致性评价将是中国医药行业最重要的变革。风暴过后，如果预期目标达成，这一行业将实现重建和升级，更深远的意义在于，国人可以吃上与原研药等效的仿制药。
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宣战无效药
中国仿制药沉疴积弊，附着在产业自上而下的每一个链条。从标准到临床试验，从辅料到工艺，国产仿制药一路自我打折，最终败于药效。
药品审评标准，是控制药品上市的“龙头”，多年来放行了许多“很水”的仿制药，冲淡了中国仿制药的总体质量。0年以前，药品紧缺，药监部门需要优先解决药品有无的问题，导致仿制药审评标准过低，大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业也轻易拿到药品批号。
前述制药业资深人士当年在攻读博士学位期间，也曾与两名合作者受雇于一家企业当枪手，一夜之间通过拼凑文献，完成一个仿制药的“研发”，随后，雇主药企成功抢报该药并通过审批，上市流通。
在药品审批最疯狂的5年，超过1万个药品获批上市。原国家食药监局局长郑筱萸在7年因受贿被执行死刑，纵容手下滥批药品也是一大量刑因素。
在一位地方食药监系统的专家看来，尽管7年以后对于药品的申报管理稍微严格了一些，但对药物有效性的核心要求没有变化，提升的仅是对杂质的要求，因此“不分7年前后，都是‘安全无效’的仿制药在横行”。
对于监管的责任，国家食品药品监督管理总局（CFDA）副局长吴浈曾坦承，现在仿制药水平不高，标准定得不高，现行法律规定，仿制药是仿现有国家标准，使得大家认为是仿标准，门槛就低了，门槛一低，申报量就大，重复率特别严重。
以仿制药作为参比试剂，会使误差累积。中国医药质量管理协会副会长孙新生告诉《财经》记者，每一次仿制都带来20％的误差累积，最终越仿越低，与原研药药效相去越远。
而对于企业来说，“要求20分可以及格，企业做到21分就可以，做多了就觉得是浪费。”前述地方食药监系统专家告诉《财经》记者。
而数量众多的小药企为了得到药品批号，不惜铤而走险，与第三方试验机构勾兑，修改BE试验的数据。事实上，不能失败，是国内BE试验的一个潜规则。
直到年7月22日，CFDA发起药物临床试验数据自查核查行动，这一潜规则才销声匿迹。9天后，再发“号文”，首次提出，仿制药获准上市的条件是要完全实现质量、疗效与原研药一致，否则无法获批，这才堵上此前标准过低的漏洞。
至年3月5日，国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，正式打响仿制药一致性评价的发令枪。
而由于以前的BE试验没做到位，很多企业根本没能力做一致性评价，原料、辅料及制剂工艺这三者都得跟上。
然而，国内企业做辅料明显有差距。中科院上海药物研究所研究员甘勇告诉《财经》记者，辅料往往是高分子材料，不是单一的成分，很难用简单的含量指标来检测。因此，同一名称辅料，由不同企业生产，产品可能差别很大。有一些辅料品种，会出现一种或几种特定的杂质，杂质本身在使用环境下会产生不确定的药理作用，从而带来安全性隐患。
制剂工艺是仿制药的核心技术，业内有“原料药不是药，只有制剂才是药”的说法。中国仿制药的最大短板，正是出现在制剂工艺上。
专利药在申报专利时，需要公布有效成分的分子式，但制剂工艺是保密的。仿制药厂要通过逆向工程，从处方组成和给药途径，一步步倒推人家的生产工艺，来打通仿制药的生产工艺。制剂工艺中隐藏着技术诀窍，仿制药厂很难摸清，达不到原研药的工艺，而这很有可能导致疗效上的差异。
仿制药研发从来不是简单的复制，辅料和制剂工艺的提升，需要制药行业内生出创新的能力。当企业能躺着挣钱时，很少居安思危。
刚开始提出一致性评价时，药企整体上觉得还是跟以前一样，做做样子，抱有侥幸的态度，以为国家还会网开一面、让他们继续做下去。”一位业内人士对《财经》记者分析，以至于“最严药品审评令”一出，看到执行的力度非常大，药企的态度都转变了，现在真刀实枪地开始做。
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评价标准矫枉过正？
在年底前，需要完成一致性评价的药物有个品种，涉及批准文号个。
想要完成一致性评价工作，整个流程大约需要20个－28个月，经六个关键环节。
奥美拉唑肠溶胶囊，主要用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡，属于“大限”品种之一。88家企业持有这一产品文号，有近60家药企在开展评价。《财经》记者从CFDA药品审评中心网站，仅查到常州四药制药有限公司进入到BE试验阶段，公示日期为11月1日。从开始BE试验到最终通过一致性评价，估计需要1年左右时间。也就是说，到年底，可能只有一家药企有望通过。
CFDA的数据显示，截至年5月23日，全国药企目录品种开展评价率仅26％。
这表明，要把仿制药做得跟原研药一致，确实有难度。前述制药业资深人士分析称，这些20年前批的药，都是按照低限，现在要提高标准，可能要改进工艺，这是很花时间的，而年将近，时间真来不及。
让众多仿制药企业望而却步的BE试验，到底难在何处？
原研药在上市前的临床试验，要充分验证安全性和有效性，其在人体中的释放过程也得到优化。作为仿制药，没有必要重新做完整的临床试验，但它需要验证与原研药的等效性，即通过BE试验。
在BE试验中，受试者要在专业指导下服用参比制剂，然后每隔一段时间抽血，检测药物有效成分在血液中的浓度，重复多次，画出一条药时曲线。如果仿制药的药时曲线与原研药的差别在20％以内，就认为两个药等效。
年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次出版了《橙皮书》，因其封面为橙色而得名。其中收录了具有与原研药治疗效果相同的仿制药。中国在此轮一致性评价中，基本是按照FDA的经验推进工作的。
对已上市的仿制药进行BE试验，时间、费用和资源都消耗巨大。美国FDA药品审评与研究中心的药学家陈美玲曾撰文称，美国科学家们早已意识到BE试验的研究非常耗费资源，应尽可能予以避免。在美国，特定情况下可以豁免生物等效性试验。中国也有相应的豁免原则。
日本曾做过一轮生物等效评价，所有上市的口服仿制药全部要通过BE试验。作为第一个步入老龄化的发达国家，上世纪90年代日本曾出现部分做过BE试验验证的仿制药对中老年患者无效的现象，而原研药能老少皆宜。分析原因，原来是BE试验的受试者都选择年轻力壮的小伙子，存在一定的局限性。
可是，选择老年人来受试，是不被允许的。到年，日本开展仿制药质量再评价时另辟蹊径，启用“体外多条溶出曲线法”来替代BE试验，即模拟各类人群肠胃内的环境，然后测出仿制药的溶出曲线，与原研药进行对比。日本要求溶出试验通过改变溶剂的酸碱度和搅拌速度，模拟尽可能多的患者体内环境，至少要有4条曲线与原研药吻合，仿制药才算过关。
溶出试验是在人体外进行的，如此一来大大降低了试验的费用。日本专家经大量品种验证得出，溶出一致可显著防止仿制药的临床疗效与原研药不一致。在日本版的橙皮书中，收录了具有与原研药体外溶出行为一致的仿制药。实际上，美国FDA的指导原则也指出，在开展BE试验之前，必须与FDA公布的参比制剂进行多条溶出曲线的比较，但最终以BE试验为准。
CFDA确实曾为此心动，并在年推动过一波一致性评价，分两批75个试点品种，使其根据要求，尽量选择体外方法进行评价，对体外评价不能满足一致性评价要求的，应增加生物等效性试验。
然而，CFDA最终只公布了5个品种的溶出曲线一致性评价方法，且都是最简单的高溶解-高渗透性药物。由于当时推动力度有限、参比制剂较难获得、临床资源短缺、操作路径不清晰等因素，进度缓慢，到年，该项工作陷于停滞状态。
至年，CFDA再次启动一致性评价工作时，已经改弦更张，选定了更为主流、难度更大的BE试验模式。
但国内有学者认为，日本采用的评价法更适合中国现状与社会情况，更易被各方接受。中国的仿制药应先采用溶出度评价手段“过”一遍所有品种，如既有产品与原研药一致，则通过；如不一致，需要做二次开发——改处方和工艺，只要做到溶出一致即视为通过；如做不到一致，企业可自行提出挑战BE试验。
BE派观点在国内占据绝对主流。该阵营认为日本模式不适用于中国，因为日本的再评价是在可信的BE试验基础上展开的，而中国以前进行的BE试验，在规范性和真实性上是存疑的。
在前述制药业资深人士看来，CFDA在评价标准和时限上抠得太严了，“有点矫枉过正”。但他强调，“（CFDA）要求仿制药等效，保证安全，是站在道义的制高点上，符合民意。”
3
后续监管问题
不做一致性评价，只有死路一条。可高昂的投入成本已然彰显，目前，一致性评价呈现出冰火两重天。
仅仅两年时间，由于具有承接BE试验资质的机构短缺，CFDA对BE试验真实性和规范性的整肃，推动BE试验的收费跳涨十倍以上。
企业的选择很清晰，尽可能地抢占销量大、价格高的品种。据CFDA统计，截至年5月23日，竞争最激烈的17个仿制药品种，每个都有超过50家企业在开展评价工作。这些药以抗生素为主，反映出国内大多数传统制药企业，仍以抗生素等常用仿制药作为重要的业绩支撑。
CFDA的策略是鼓励先到先得，即同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上时，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。这就迫使药企不但要有做出一致性的技术实力，还要全力赶进度，在时间和技术上都要脱颖而出。否则，即使后续通过评价，失去参与集中采购的先机，可能就是赔本赚吆喝。
然而，一致性评价成本高企，那些低价和小品种的药品，遭遇冷落，甚至被药企放弃。CFDA统计，在目录中，有28个药品，仅3家企业问津开展评价工作；31个品种仅2家开展评价工作；42个药品仅1家开展评价工作；还有15个品种，甚至未开展一致性评价，其中包括3个被企业放弃的品种。可见，尾部品种占四成。
清华大学法学院卫生法研究中心研究员卓永清告诉《财经》记者，目录中有些是经济价值很低的老药。它们很难带来良好的经济回报，厂家缺乏动力去做一致性评价。
中国医药工业信息中心统计数据显示，年中国医药企业净利润超过1亿元的家到家，净利润超过万的大概在家左右，这其中还包括了相当数量的中药、生物制品、医疗器械等企业。剩下数千家企业的利润均达不到这一水平。
目前，一个仿制药的一致性评价花费大几百万元，甚至上千万元。中德证券医药分析师黄屹就此撰文称，这样的对比意味着，以企业1年的净利润为开展一致性评价成本投入的上限，那么经过未来3年左右一轮大浪淘沙后，国内经营仿制药的企业大概只剩不足0家，其中半数以上可能仅能保留3个左右的品种。
集中度的提高，会让中国医药产业更类似于欧美成熟市场的特征。国泰君安证券研报亦指出，从目前一致性评价的进展来看，BE试验走在前列的主要为石药集团、上海医药、联邦制药等具备充裕资金和雄厚研发实力的大型医药企业。
中国已经着手中国版橙皮书的收录工作，名为《中国上市药品目录集》，将收录通过一致性评价的药品，医保报销对这些药品给予适当的倾斜，同等条件下医疗机构优先采购，优先用。
CFDA副局长吴浈曾预测，质量和药效提升以后的产品，价格肯定会提高，因为增加了成本；而且，由于按照高标准生产，也会抬高仿制药的成本，低价格就没有好药。
可以预见，很多超低价的仿制药会因为质量不过关而被撤销文号。那些活下来的仿制药品种会有涨价冲动，以便消化前期投入的一致性评价成本，这意味着未来部分药品必然涨价。
让前述地方食药监系统专家担心的是，一致性评价后续的监管问题。按现行评价法，企业只要精雕细刻做出一批样品，花费几百万元，搞定一次BE试验即可。倘若今后监管不到位，也许药企又将粗制滥造。
这种现象过去堪称普遍，比如，药企为了节省成本，在药品审批环节，向监管部门申报质量较高的辅料厂商，进入生产环节时，却更换为廉价、质量次一等的厂商。一位浙江药企研发主管曾经告诉《财经》记者，“这几乎是大部分药企的通行做法。”
日本就没有这样的担心。该国目前的监管抽查采用检测药品的多条溶出曲线方法。中国由于没有国家发布的溶出曲线，将来CFDA在监管中，如何判定市场上的仿制药质量能始终如一呢？应该警惕一致性评价演变成“一次性评价”。
显然，仿制药行业整体水平的提升是一个浩大的工程。一致性评价完成后，如何保护和持续改革的成果，也应未雨绸缪。
来源：瞭望智库
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